「综述」库欣病：术前和初始主要药物治疗的作用

「综述」库欣病：术前和初始主要药物治疗的作用

张南大夫

经蝶窦手术是库欣病的一线治疗方法ASPMEX。然而，有些情况，如对严重危及生命的皮质醇增多症症患者，可能需要采取初始主要药物治疗。这种情况可以通过快速作用的类固醇生成抑制剂来处理，而不是经典的双侧肾上腺切除术。也可以考虑对非严重皮质醇增多症患者进行初始主要的药物治疗，但系统性使用的证据远没有那么令人信服。

这篇简短综述的目的是简要解释可以考虑初始主要药物治疗的不同情况，这种方法的局限性，以及开始和监测治疗的方式ASPMEX。

引言

对于不能或拒绝经蝶窦手术的库欣病患者，可考虑初始主要的药物治疗（Primary medical therapy ,PMT）ASPMEX。由于手术技术的改进和经蝶窦入路的低并发症发生率，除对健康状况很差的患者外，很少有永久性的手术禁忌征（ a permanent surgical contraindication is rare）。因此，PMT主要适用于由皮质醇增多症引起的严重并存疾病的患者，即心血管、代谢、精神、感染或血栓-栓塞并存疾病，所有这些都需要专门的对症和预防性治疗(胰岛素、钾、抗凝剂等)，但也需要快速和通常长时间的控制皮质醇分泌。然而，缺乏对PMT的前瞻性研究解释了为什么垂体学会最近关于库欣病的指南不建议系统地对库欣病患者进行术前治疗（ the lack of prospective studies on PMT explains why the recent Pituitary Society guidelines on Cushing’s disease did not recommend systematically using preoperative medical treatment in patients with Cushing s disease）。

术前和初始主要药物治疗的作用

在过去的10年里，对严重皮质醇增多症患者的治疗发生了巨大的变化，研究报告了快速作用的类固醇生成抑制剂或作为单一治疗或更常见的联合治疗对库欣综合征严重皮质醇增多症患者的疗效，从而挑战了经典的挽救性双侧肾上腺切除术的疗效（ the benefits of classical salvage bilateral adrenalectomy. ）ASPMEX。例如，Kamenicky等人报道了酮康唑和甲吡酮（ketoconazole and metyrapone）联合米托坦（mitotane）(米托坦是一种长期治疗)对11名患者的益处:在2- 7天内，中位尿游离皮质醇(UFC)从正常上限的42倍下降到几乎正常，这与并存疾病的重大改善迅速相关。其他药物也显示出对控制严重皮质醇增多症的益处，包括依托咪酯（etomidate,）、米非司酮（mifepristone）和最近的osilodrostat，特别是对异位ACTH分泌。在这种情况下，PMT的主要作用是降低危及生命的并发症(如肺栓塞、高血压危象、心肌梗死、卒中)的风险，以降低虚弱患者的死亡率。

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然而，由于严重的皮质醇增多症很少出现在垂体依赖性皮质醇增多症中，PMT在库欣病中的地位更有争议ASPMEX。使用欧洲库欣综合征登记处(ERCUSYN)数据库对目前的PMT方法进行了检查，显示787名库欣病患者中约有四分之一接受过PMT。在非严重皮质醇增多症的情况下，类固醇生成抑制剂常作为单一治疗，主要使用酮康唑或甲吡酮。有趣的是，治疗前的中位持续时间为107天，这段时间可能不足以停止治疗并存疾病(至少6个月)，但足以帮助控制它们。这是我们在一项酮康唑的回顾性研究中所报道的问题，在PMT治疗4个月后，糖尿病、高血压和低钾血症改善了50%。然而，如果手术可以及时进行，对一个血压控制良好的患者，降低皮质醇水平以改善血压的真正获益是有争议的:因为PMT会降低皮质醇水平，所以非腺瘤性促肾上腺皮质激素细胞负反馈循环，以及因此在术后早期评估中，将皮质醇水平的预测价值作为缓解的预测因素，这尤其真实（this is particularly true as PMT will decrease cortisol, and hence the negative feedback loop on non-adenomatous corticotrophs, and therefore bias the predictive value of cortisol levels as a factor predictive of remission in the early post-operative evaluation. ）。在ERCUSYN(The European Register on Cushing's Syndrome,欧洲库欣综合征登记注册)的研究中，与有PMT的手术相比，未经PMT的手术治疗的患者术后立即出现的低皮质醇水平确实更为常见。然而，只有长期随访数据才能确定后一组的复发率是否较高，或者PMT是否会影响术后皮质醇的评估。

初始主要的药物治疗的实际应用

滴定PMT的方法（The means of titrating the PMT ）也应该加以考虑ASPMEX。例如，在非严重病情下的酮康唑起始剂量通常为每天400毫克，在严重病情下的起始剂量为每天800毫克。对于甲吡酮，根据严重程度，起始剂量为750 - 2250 mg /天。然而，这两种治疗的起始剂量并没有绝对的规则。高剂量的类固醇生成抑制剂也会造成肾上腺功能不全的风险，这也是为什么一些临床医生考虑使用阻断和替代方法，在糖皮质激素替代治疗的同时给予非常高剂量的类固醇生成抑制剂的原因。对于在PMT治疗期间有肾上腺危象史的患者或患有周期性库欣病的患者，阻断和替代也应该是首选的方法。对于 osilodrostat ，理论起始剂量为2毫克，每日两次。在严重病情下，考虑到最佳疗效有时会延迟，可在严格监督下或作为“阻断和替换”方法的一部分立即启动较高剂量。在这种情况下，要确定降皮质醇药物确实将皮质醇降低到较低的值可能会有问题，因为在免疫测定中测量的是氢化可的松（In this situation, being certain that cortisol-lowering drugs indeed decrease cortisol to low values can be problematic because it is hydrocortisone that is measured in immunoassays）。然而，在这些需要迅速控制病情的患者中，必须避免轻度皮质醇增多症的风险( it is imperative to avoid the risk of mild hypercortisolism in these patients who require very rapid control of their disease)。

对于非严重皮质醇增多症患者，应仔细地进行药物滴定，并联合监测08:00清晨血清皮质醇，以及多次测量深夜唾液皮质醇和24小时尿游离皮质醇ASPMEX。重要的是，应牢记osilodrostat的药效学特性，因为药物的最大疗效可能被延迟，并可能导致过早升滴定和肾上腺功能不全。对于非严重皮质醇增多症患者，可以考虑垂体靶向药物，如帕瑞肽或卡麦角林:虽然它们的抗分泌效果可能较低，但它们具有靶向肿瘤的优势，这可能对无手术指征的侵袭性大腺瘤有好处，但值得注意的是，大腺瘤占库欣病患者的比例不到20%。

皮质醇水平的降低也可能对高皮质醇症的并发症，特别是代谢方面的并发症有影响ASPMEX。在整个PMT过程中应持续监测血压、血糖和血钾水平。这将包括定期调整抗高血压和抗糖尿病治疗的剂量，并在诊断时开始补充钾。最后，皮质醇水平的下降可能是引起强烈疲劳的原因，这可能导致肾上腺功能不全的错误诊断，并导致PMT剂量的减少。临床和生物学指标(血压、血钾过多)以及皮质醇水平的评估将有助于区分这两种情况。

图1针对库欣病可能使用初始主要药物治疗的不同情况提出的算法ASPMEX。*一些研究小组可能会考虑对非严重皮质醇增多症症患者进行初始主要的药物治疗。

库欣病：初始主要药物治疗应有专家团队在个案的基础上加以讨论

严重皮质醇增多症伴危及生命的并存疾病

非严重皮质醇增多症伴并存疾病

症状性和预防性治疗

考虑对并存疾病的特定治疗

考虑使用快速作用的类固醇生存抑制剂快速上调滴定药物剂量或阻断和替代

讨论预治疗ASPMEX，但需要延长持续时间

住院期间ASPMEX，复查24小时的游离尿皮、早晨8点的血皮质醇、深夜唾液皮质醇进行监测

复查24小时的游离尿皮、早晨8点的血皮质醇、深夜唾液皮质醇进行监测

替代：双侧肾上腺皮质醇切除术

经蝶手术仍然是这类病人的一线治疗ASPMEX。*

结论

PMT（初始只要药物治疗）应保留针对有危及生命的皮质醇增多症并存疾病的患者(使用快速滴定或“阻断和替代”方法[with a rapid tration or “block and replace” approach)])，或有禁忌症或拒绝手术的患者ASPMEX。在非严重皮质醇增多症患者中对PMT的作用仍持有争议。在这种背景下，应严格监测以避免轻度低皮质醇血症或皮质醇增多症（monitoring should be strict to avoid mild hypo- or hypercortisolism），并应考虑进行至少3 - 6个月的PMT治疗以改善并存疾病。